Даклатасвир грамотеино

Противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С.

Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого Даклатасвир грамотеино цвета. Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко darkliver даклатасвир купить растворим в воде (>700 мг/мл).

Фармакологическое действие - противовирусное.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью против других РНК - и ДНК софосбувир и деклатосвир год -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для Даклатасвир грамотеино репликации вируса гепатита C, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию реферат лечение гепатита c вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro. и данных компьютерного моделирования показано, что даклатаcвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации новый препарат от гепатита с sovaldi функции белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса Даклатасвир грамотеино репликации вируса гепатита С генотипов 1а, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, EC50 ) софосбувир египет от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения EC50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нмоль/л при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нмоль/л при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует острый вирусный гепатит вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении Даклатасвир грамотеино EC50 равном 0,02 нмоль/л. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной хр гепатит через 24 ч, на 3,2 log10 МЕ /мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия даклатасвира при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами вируса гепатита С NS5B, Даклатасвир даклатасвир ростов дону грамотеино нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами ЛС не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в кульутре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита даклатасвир Лиски С 1–6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. Замены L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Даклатасвир грамотеино У93С/H/N были часто наблюдаемыми в даклатасвир Слюдянка генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 <1 нмоль/л для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нмоль/л для Y93N). Принципы возникновения, резистентности в даклатасвир Искитим клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro .

Резистентность в клинических Даклатасвир грамотеино исследованиях

Эффект исходного полиморфизма вируса гепатита С на терапию. В ходе проведенного даклатасвир Абдулино исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир. В клинических исследованиях II–III даклатасвир Октябрьск фазы эффективность комбинации даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных вирусом Даклатасвир грамотеино гепатита С генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого даклатасвир конём вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14 и 4% для L31 отдельно, 10% для Y93H отдельно и 0,5% для L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при даклатасвир Днііпропетровськ исходной замене NS5A в 16% случаев наблюдалась Даклатасвир грамотеино замена только L31, в 38% — замена только Y93H и в 2% — замена L31 + Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин. Из 373 пациентов, которым даклатасвир Черкассами проводилось секвенирование в исследовании данной комбинации, у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из этих 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность, и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая даклатасвир Волжском Даклатасвир грамотеино неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1a имелись замены NS5A L31M и у 1 пациента — NS5A Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A L31M на исходном уровне).

Применение вещества Даклатасвир

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у даклатасвир Хасавюрте взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином Даклатасвир грамотеино среднее значение (коэффициент даклатасвир Макарьеве изменчивости, %) Cmax даклатасвира составляло 1534 (58%) нг/мл, AUC 0–24 — 14122 (70%) нг·ч/мл и Cmin — 232 (83%) нг/мл.

Всасывание. Абсорбция быстрая. Cmax даклатасвира наблюдается через 1–2 ч после приема внутрь. даклатасвир Новосиле AUC. Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4-й день применения внутрь 1 раз в Даклатасвир грамотеино сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике даклатасвира у больных даклатасвир Богатыре гепатитом В и здоровых добровольцев. Исследования in vitro. проведенные с человеческими клетками Caco-2, показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность даклатасвира составляет 67%.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, софосбувир Могоча что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Даклатасвир грамотеино ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmax даклатасвира в крови на 28% и AUC на 23%. Прием даклатасвира после легкого приема пищи софосбувир Сестрорецк (275 ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял его концентрацию в крови.

Распределение. Vss даклатасвира после однократного в/в введения 100 мкг составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 до 100 мг) и софосбувир Лабытнанги составляет 99%.

Метаболизм. В исследованиях Даклатасвир грамотеино in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A. при этом CYP3A является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием софосбувир Дніпропетроовськ более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом ( 14 C-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в софосбувир Салехарде Даклатасвир грамотеино неизмененном виде).

Применение при беременности и кормлении грудью

После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита С, T1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением софосбувир Бикине 100 мкг 13 C, 15 N-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией вируса гепатита С и нормальной функцией почек ( Cl креатинина Даклатасвир грамотеино 90 мл/мин) и пациентов с софосбувир Красных Четаях инфекцией вируса гепатита С с нарушениями функции почек ( Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26, 60 и 80% (несвязанная AUC — 18, 39 и 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, софосбувир видео наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ данных пациентов с инфекцией вируса Даклатасвир грамотеино гепатита С показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной ледипасвир Межгорье недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками плазмы, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменение дозы даклатасвира у пациентов с ледипасвир Малгобек почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследования Даклатасвир грамотеино фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности ледипасвир Белая Церковь (классы A–С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых ледипасвир домашняя добровольцев, однако данное снижение концентрации не было Даклатасвир грамотеино клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях принимали участие пациенты ледипасвир Тернополі пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменение фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол. Наблюдаются различия в общем клиренсе ( ледипасвир Тюменцево Cl Даклатасвир грамотеино /F) даклатасвира, при этом Cl /F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях:

- с ледипасвир Дудоровском асунапревиром, у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;

Фармакология

- с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

Даклатасвир не должен применяться в виде Даклатасвир грамотеино ледипасвир Магадане монотерапии.

Гиперчувствительность к даклатасвиру.

В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС ледипасвир Каргате (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum ).

Одновременное Даклатасвир грамотеино применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 при применении схем, включающих ледипасвир Сарманово асунапревир (см. инструкцию на соответствующий препарат).

Наличие противопоказаний к применению ЛС комбинированной схемы — асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).

Дефицит лактазы, непереносимость ледипасвир Бай Хааке лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и Даклатасвир грамотеино безопасность не изучены).

Поскольку даклатасвир применяется в составе комбинированной терапии, то ее следует применять с осторожностью асунапревир Рубцовск при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в комбинацию (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с некомпенсированными заболеваниями печени, а также у асунапревир Дятьково пациентов после трансплантации печени.

Совместное Даклатасвир грамотеино применение даклатасвира с другими ЛС может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других ЛС (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Отсутствуют асунапревир без пароля адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатаcвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики), не отмечено негативное влияние на асунапревир Николаями внутриутробное Даклатасвир грамотеино развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации даклатасвира (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы асунапревир Полоцк контрацепции во время лечения даклатасвиром и в течение 5 нед после его завершения.

Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано.

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное Даклатасвир грамотеино молоко. Даклатасвир проникал в асунапревир Высоцке грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7–2 раза, поэтому на время лечения даклатасвиром кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Применение асунапревир Железногорске рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей Даклатасвир грамотеино рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих асунапревир Славянке пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что асунапревир Дивном необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В течение этого периода Даклатасвир грамотеино необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов асунапревир Мордово предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у Даклатасвир грамотеино человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием ЛС. входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных ЛС Даклатасвир грамотеино .

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг даклатасвира 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Противопоказания

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее Даклатасвир грамотеино распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести; 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления; 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были Даклатасвир грамотеино повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию. НЛP, возникавшие у больше или равно 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже (побочные реакции, связь которых с применением даклатасвира по крайней мере Даклатасвир грамотеино возможна; объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения HЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (больше или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100 и меньше 1/10).

Со стороны нервной системы: очень часто — Софосбувир рязани головная боль (15%).

Со стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), тошнота (8%).

Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость (12%).

Меры предосторожности вещества Даклатасвир

Результаты лабораторных и инструментальных Даклатасвир грамотеино исследований: часто — повышение активности АЛТ (7%), повышение активности АСТ (5%).

НЛР, возникавшими менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, были кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД Даклатасвир грамотеино ; боль и суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ. липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее Даклатасвир грамотеино распространенными HЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми и клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапрепир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная Ледипасвир турках утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%.). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С Даклатасвир грамотеино при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести; 6% пациентов перенесли серьезные побочные явления; 5% пациентов прекратили лечение по причине НЛР, при этом наиболее распространенными НЛР, Даклатасвир грамотеино приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших Даклатасвир грамотеино плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые среди пациентов с вирусом гепатита С, получавших комбинированное лечение даклатасвиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований в процентах, классифицированные по системе Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome, DAIDS. версия 1.0).

Даклатасвир + асунапревир (N=918): повышение Даклатасвир грамотеино активности АЛТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 4%, повышение активности АСТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН ) — 1%.

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (N=398): повышение активности АЛТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение активности АСТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН ) — 1%.

Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих Даклатасвир грамотеино разделах описания:

- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

В клинических Даклатасвир грамотеино испытаниях принимали участие приблизительно 1900 пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С.

В исследовании ALLY-3 152 пациента с инфекцией вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и подвергавшихся лечению, получали даклатасвир 60 мг 1 раз в день в комбинации с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (с частотой Даклатасвир грамотеино 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. У одного пациента наблюдалась серьезная побочная реакция, связь которой с применением даклатасвира не установлена; отмена терапии по причине побочных реакций не производилась ни у одного пациента.

Побочные реакции, предположительно связанные с лечением даклатасвиром и возникавшие с частотой 5% и выше, наблюдавшиеся в данном исследовании Даклатасвир грамотеино (N=152, в скобках данные в процентах), были следующими: головная боль 21 (14%), повышенная утомляемость 21 (14%), тошнота 12 (8%), диарея 7 (5%).

Изменения лабораторных показателей

Повышение уровня липазы. В исследованиях ALLY-3 у 2% пациентов наблюдалось временное асимптоматическое повышение уровня липазы более чем в 3 раза выше ВГН .

Нарушения сердечной деятельности. У пациентов, получающих амиодарон, которым было Даклатасвир грамотеино назначено лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия для лечения гепатита С, включая даклатасвир, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия.

Ввиду того, что даклатасвир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из ЛС схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом Даклатасвир грамотеино изофермента CYP3A4. поэтому умеренные и сильные индукторы CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом P-gp, но совместного применения ЛС. влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A ), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир грамотеино Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие ЛС. являющихся субстратами P-gp или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира Даклатасвир грамотеино и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Совместное применение с даклатасвиром противопоказано для следующих ЛС. являющихся сильными индукторами CYP3A (приведен неполный перечень ЛС. индуцирующих CY3A4), т.к. их совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа (см. также Даклатасвир грамотеино «Противопоказания»):

- противоэпилептические ЛС — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин;

- системные ГКС — дексаметазон;

- растительные ЛС — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ).

Далее суммированы клинические рекомендации для установленных потенциально значимых лекарственных взаимодействий даклатасвира с другими ЛС .

Противовирусные ЛС для лечения Даклатасвир грамотеино гепатита С

Асунапревир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и асунапревира; изменение дозы асунапревира не требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина; изменение дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Симепревир. Даклатасвир грамотеино Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и симепревира; изменение дозы даклатасвира и симепревира не требуется.

Софосбувир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и GS (основной метаболит софосбувира); изменение дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.

Телапревир. Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; отсутствуют клинически значимые изменения Даклатасвир грамотеино концентрации телапревира.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ и гепатита B различного механизма действия

Торговые названия

Атазанавир/ритонавир. Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования Даклатасвир грамотеино CYP3A4 ингибиторами протеазы ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и дарунавира или лопинавира не рекомендуется.

Боцепревир. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 боцепревиром ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других Даклатасвир грамотеино сильных ингибиторов CYP3A4 .

Тенофовир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и тенофовира; изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ); изменение дозы даклатасвира и НИОТ не Даклатасвир грамотеино требуется.

Эфавиренз. Совместное применение уменьшает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A4 .

Этравирин, невирапин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду индукции CY3A4 этравирином и невирапином ожидается уменьшение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное Даклатасвир грамотеино применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.

Рилпивирин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и рилпивирина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.

Ралтегравир, долутегравир (ингибиторы интегразы). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и ингибиторов интегразы в Даклатасвир грамотеино плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется.

Энфувиртид (ингибитор слияния). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и энфувиртида в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.

Маравирок (антагонист CCR5-рецепторов). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации Даклатасвир грамотеино даклатасвира и маравирока в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется.

Кобицистат. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 кобицистатом ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Средства, подавляющие кислотообразование

Фамотидин (антагонист Даклатасвир грамотеино H2 -гистаминовых рецепторов). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Омепразол (ингибитор протонного насоса). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Кларитромицин, телитромицин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 антибиотиками ожидается Даклатасвир грамотеино увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Эритромицин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 эритромицином ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Совместное применение требует осторожности.

Азитромицин, ципрофлоксацин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается Даклатасвир грамотеино отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира, азитромицина и ципрофлоксацина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.

Дабигатрана этексилат. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром ожидается увеличение концентрации дабигатрана этексилата в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности в начале применения схем с даклатасвиром у пациентов, Даклатасвир грамотеино получавших дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Варфарин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и варфарина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и варфарина не требуется.

Эсциталопрам ( СИОЗС ). Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и эсциталопрама в плазме крови. Изменение дозы Даклатасвир грамотеино даклатасвира и эсциталопрама не требуется.

Кетоконазол 400 мг. Клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови из-за подавления кетоконазолом CYP3A и P-gp. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Итраконазол, позаконазол, вориконазол. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми ЛС ожидается клинически Даклатасвир грамотеино значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Флуконазол. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми ЛС ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в плазме крови, не требующее изменение дозы обоих ЛС. Клинически значимых изменений концентрации флуконазола не Даклатасвир грамотеино ожидается.

Побочные действия вещества Даклатасвир

Дигоксин. Ожидается клинически значимое увеличение концентрации дигоксина в плазме крови из-за подавления P-gp со стороны даклатасвира. Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование Даклатасвир грамотеино дозы.

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A БКК ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с БКК следует применять с осторожностью.

Пути введения

Верапамил. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A и P-gp верапамилом ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с верапамилом следует применять с Даклатасвир грамотеино осторожностью.

Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки + норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов. Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки + норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство). Отсутствуют клинически Даклатасвир грамотеино значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов (по сравнению с применением только низких доз пероральных контрацептивов). Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Циклоспорин 400 мг 1 раз в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и циклоспорина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.

Взаимодействие

Такролимус 5 мг 1 раз в сутки. Даклатасвир грамотеино Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и такролимуса в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.

Сиролимус, микофенолата мофетил. Взаимодействие не изучалось. Не ожидается клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и иммунодепрессанта в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и иммунодепрессантов не требуется.

Розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, Даклатасвир грамотеино правастатин. Даклатасвир повышает концентрацию розувастатина в плазме крови. В отношении других статинов взаимодействие не изучалось, но ожидается увеличение концентрации статинов в плазме крови из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и розувастатина или других субстратов OATP 1B1, OATP 1B3 и BCRP.

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 до 24/6 мг 1 раз в день, индивидуальная доза Даклатасвир грамотеино (даклатасвир 60 мг 1 раз в день). У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию бупренорфином/налоксоном, не обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике даклатасвира ( AUC. Cmax. Cmin ). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации бупренорфина и норбупренорфина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.

Метадон 40–120 мг однократно, ежедневная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день). Даклатасвир грамотеино У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию метадоном, не обнаружено клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и R-метадона в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и метадона не требуется.

Мидазолам (5 мг однократно), триазолам, алпразолам. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации мидазолама в плазме крови. В отношении триазолама и алпразолама взаимодействие не изучалось, но не ожидается изменений концентрации этих Даклатасвир грамотеино бензодиазепинов в плазме крови. Изменение дозы мидазолама и других субстратов CYP3A4 не требуется.

Потенциальные лекарственные взаимодействия других ЛС с даклатасвиром

Даклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень Даклатасвир грамотеино даклатасвира в плазме крови.

Потенциальные лекарственные взаимодействия даклатасвира с другими ЛС

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может увеличить системную экспозицию ЛС. являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1 или 1B3 или BCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных Даклатасвир грамотеино эффектов.

Установленные или потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Клинические рекомендации по совместному применению даклатасвира и других ЛС с установленными или потенциально значимыми лекарственными взаимодействиями приведены ниже (см. «Противопоказания». Буквой a помечены комбинации, взаимодействия с которыми изучены в ходе клинических исследований).

Сильные ингибиторы CYP3A . Атазанавир/ритонавир a. кларитромицин, индинавир, Даклатасвир грамотеино итраконазол, кетоконазол a. нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телитромицин, вориконазол — увеличивают концентрацию даклатасвира в плазме крови; рекомендуется уменьшение дозы даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A .

Умеренные ингибиторы CYP3A . Атазанавир, ципрофлоксацин, дарунавир/ритонавир, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, верапамил — увеличивают концентрацию даклатасвира в плазме Даклатасвир грамотеино крови; рекомендуется мониторинг побочных действий даклатасвира.

Умеренные индукторы CYP3A . Бозентан, дексаметазон, эфавиренз a. этравирин, модафинил, нафциллин, рифапентин — уменьшают концентрацию даклатасвира в плазме крови; рекомендуется увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A .

Антикоагулянты. Даклатасвир увеличивает концентрацию дабигатрана этексилата в плазме крови; Даклатасвир грамотеино сочетанное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью. Конкретные рекомендации указаны в инструкции на применение дабигатрана.

- антиаритмическое средство амиодарон — эффекты неизвестны; совместное применение амиодарона с комбинацией даклатасвир + софосбувир не рекомендуется, т.к. может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого явления неизвестен. При необходимости совместного применения Даклатасвир грамотеино рекомендуется контроль сердечной деятельности (см. «Побочные действия»);

- антиаритмическое средство дигоксин — даклатасвир увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови. Пациентам, уже получающим даклатасвир, при назначении дигоксина следует применять наименьшие дозы дигоксина, контролировать концентрацию дигоксина и при необходимости корректировать дозу дигоксина при сохранении контроля его концентрации в крови. Пациентам, уже получающим дигоксин, перед Даклатасвир грамотеино началом применения даклатасвира следует измерить сывороточную концентрацию дигоксина, снизить ее путем уменьшения дозы дигоксина приблизительно на 30–50% или изменением интервала между дозами и продолжить контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Передозировка

Липидопонижающие средства. Даклатасвир увеличивает концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы аторвастатина, флувастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина a и симвастатина; необходим Даклатасвир грамотеино контроль таких побочных действий, связанных с применением ингибитора ГМГ- КоА -редуктазы, как миопатия.

Ограничения к применению

ЛС. для которых отсутствуют клинически значимые взаимодействия с даклатасвиром

По результатам клинических исследований лекарственных взаимодействий, отсутствуют клинически значимые изменения в экспозиции циклоспорина, эсциталопрама, этинилэстрадиола/норгестимата, метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при сочетанном применении даклатасвира. Не Даклатасвир грамотеино выявлено клинически значимых изменений в экспозиции даклатасвира при одновременном применении с циклоспорином, эсциталопрамом, фамотидном, омепразолом, софосбувиром, такролимусом или тенофовиром. Не предполагается клинически значимое лекарственное взаимодействие даклатасвира или совместно с ним применяемых пэгинтерферона, рибавирина или антацидов.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении даклатасвира у Даклатасвир грамотеино здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 10 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки даклатасвира должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови проведение диализа при Даклатасвир грамотеино передозировке не рекомендуется.

Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии.

Из Даклатасвир грамотеино более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии даклатасвиром, 372 пациента имели компенсированный цирроз печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии у пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с некомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменение дозы даклатасвира Даклатасвир грамотеино у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии даклатасвиром у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения даклатасвира после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом Даклатасвир грамотеино исследовании у здоровых добровольцев. Однократные дозы даклатасвира 60 и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме крови и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение даклатасвира для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B или ВИЧ .

Препарат даклатасвира содержит лактозу: в 1 табл. 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 нед после завершения терапии даклатасвиром.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения даклатасвира на способность управлять транспорными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные нежелательные явления отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Перед назначением терапии даклатасвиром и во время ее проведения необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, проверять назначение сопутствующих ЛС и осуществлять контроль побочных реакций, связанных с сопутствующими ЛС .

Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействий

Сочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).


Меню:


Последние новости: